¿Qué es lo que más te apasiona de la genética?
Me apasiona la capacidad de la genética para explicar excepciones a reglas aparentemente universales. En concreto, la determinación y diferenciación sexual no son procesos estáticos, sino un equilibrio genético constante y dinámico. Es fascinante desentrañar cómo un mismo conjunto de genes puede dar lugar a resultados completamente distintos según el contexto, y cómo decisiones biológicas fundamentales pueden revertirse, modificarse o reinventarse a lo largo de la evolución. Intentar descifrar las piezas de este complejo rompecabezas es, al final, lo que da sentido a la ciencia.
¿Cómo empezó tu viaje en la genética? ¿Te influyó alguna persona en concreto? ¿Alguna lectura en concreto?
Mi viaje empezó cuando la base molecular de la determinación del sexo era un misterio, dominada por debates sobre el antígeno H-Y y las secuencias BKM. Trabajar sin mapa despertó mi interés. Durante mi tesis, estudiaba la heterocromatina de Microtus cabrerae y pretendía demostrar que un cromosoma con morfología Y en una hembra era un X delecionado. Sin embargo, las pruebas demostraron que era un Y real. Esa primera excepción a la determinación sexual marcó mi destino. Vivir esa transición, desde los modelos preliminares hasta el hallazgo de SRY, ha sido el motor de mi carrera.
Cuéntanos un logro o un momento clave de tu trayectoria
Sin duda, un hallazgo inesperado y satisfactorio fue descubrir que la deleción de un único cluster de microARN —miR-17~92— provoca una reversión sexual completa de macho a hembra en embriones XY. Durante décadas se ha sostenido que la determinación del sexo en mamíferos es un proceso robusto, dirigido por una cascada de genes que codifican proteínas (SRY, SOX9), y que los ARNs no codificantes tenían un papel meramente modulador. Sin embargo, nuestros datos mostraron que la ausencia de este cluster retrasa la expresión temporal de Sry, sumerge a las células pre-soporte en un estado de ambigüedad sexual transitorio y, finalmente, desvía por completo a la gónada hacia el camino ovárico. Fue una lección de humildad científica: un pequeño regulador epigenético es capaz de anular un programa de desarrollo tan antiguo y considerado irreversible como la vía testicular, obligándonos a replantear el nivel de control fino que oculta una decisión biológica tan fundamental.
¿En qué líneas de investigación estás trabajando ahora?
Además de lo que hemos comentado sobre el cluster miR-17~92 y su capacidad para inducir una reversión sexual completa, nuestra línea central se centra en los factores de transcripción Sox9 y Sox8. Hace algunos años generamos ratones knockout condicionales y demostramos algo conceptualmente rompedor: el sexo no es algo que se establece al nacer y queda fijo, sino que debe mantenerse activamente durante toda la vida. Al eliminar Sox9 y Sox8 en las células de Sertoli de un ratón ya adulto y fértil, el testículo sufre una reprogramación genética hacia el destino ovárico, las células de Sertoli se transdiferencian en células tipo granulosa y los túbulos seminíferos degeneran por completo.
Ahora estamos buscando entender cómo se establece y regula ese programa desde el origen. Combinamos transcriptómica unicelular (scRNA-seq) con técnicas epigenómicas como ATAC-seq, ChIP-seq para mapear, por primera vez, el paisaje regulatorio y la arquitectura tridimensional del genoma que controlan estos factores durante la diferenciación testicular. Es decir, intentamos pasar de saber que son necesarios a entender exactamente qué redes moleculares y estructuras cromatínicas orquestan la decisión de formar un testículo.
¿En qué crees que este proyecto puede contribuir al avance del conocimiento científico?
El proyecto tiene un impacto doble. Por un lado, genera conocimiento fundamental al mapear, por primera vez, el paisaje epigenético y tridimensional de las células de Sertoli. Esto nos proporciona un mapa de referencia sobre cómo se establece y regula el desarrollo testicular, pasando de saber simplemente que ciertos genes son necesarios a entender exactamente qué redes moleculares controlan esa decisión.
Por otro lado, tiene una proyección biomédica directa. Las alteraciones en los genes que estudiamos están ligadas a Trastornos del Desarrollo Sexual (DSD) y a diversas formas de infertilidad masculina. Comprender las redes regulatorias exactas que fallan en estos procesos es el primer paso para la identificación de nuevos biomarcadores diagnósticos y, a más largo plazo, para el desarrollo de estrategias terapéuticas. Además, todos los recursos generados, tanto los modelos animales como los datasets multi-ómicos, se depositarán en repositorios públicos, sirviendo como una herramienta invaluable para la comunidad científica internacional.
¿Cómo te ha ayudado la Sociedad Española de Genética?
La SEG ha sido el escenario de mi vida académica y la he visto con un cariño especial desde el principio. Mis primeros resultados, cuando aún era estudiante de Licenciatura, se presentaron en el congreso de la SEG que se celebró en Granada. Desde entonces, son contadas las ediciones a las que he faltado. Esas reuniones han sido fundamentales no solo para la visibilización de nuestro trabajo, sino para crear un verdadero sentido de comunidad entre genetistas de todo el país, compartiendo hallazgos y estableciendo colaboraciones que han perdurado durante décadas.
Con el tiempo, pasé de ser beneficiario a servidor de la Sociedad. Tuve el privilegio de formar parte de la Junta Directiva como Vocal durante cuatro mandatos consecutivos, sumando un total de 16 años de trabajo dedicado a su organización y crecimiento. Al concluir esa etapa, recibir el reconocimiento de la Asamblea como Socio Senior Destacado fue un orgullo inmenso. Siempre estaré profundamente agradecido a la SEG, una institución que ha jugado un papel fundamental, transversal y cohesionador en toda mi carrera, y que ha sabido mantener viva la llama de la genética en España.
¿Por qué crees que deben unirse las nuevas generaciones a SEG?
Por la misma razón por la que me uní yo, pero con unas herramientas y posibilidades que nosotros no teníamos. En un mundo donde la investigación es cada vez más especializada y fragmentada, la SEG es un espacio de encuentro invaluable donde los jóvenes investigadores pueden dar visibilidad a sus trabajos, salir de su zona de confort y descubrir la increíble diversidad de lo que se investiga en nuestro país.
Yo mismo viví en carne propia cómo presentar mis primeros resultados como estudiante en un congreso de la SEG y eso marcó el inicio de mi trayectoria. La Sociedad permite conectar con colegas, establecer colaboraciones que pueden durar toda una carrera y sentir que se pertenece a una comunidad científica con historia y futuro. Además, el intercambio intergeneracional que se produce en sus congresos es único: los jóvenes aprenden de la experiencia de los veteranos, pero también nosotros aprendemos de la frescura y las nuevas perspectivas que traen ellos. Unirse a la SEG es, en definitiva, apostar por hacer grupo y por el futuro de la genética en España.
¿En qué campos científicos relacionados con la Genética piensas que se va a producir un mayor desarrollo para la sociedad?
Creo que vivimos a la víspera de una revolución en la integración de la multiómica y la Inteligencia Artificial. Durante años, hemos acumulado datos genómicos, transcriptómicos, proteómicos y epigenéticos de forma aislada. El gran salto que se avecina es el uso de modelos fundacionales de IA, verdaderos «modelos de lenguaje biológico», capaces de integrar y «leer» simultáneamente todas estas capas de información. Esto va a tener un impacto masivo en la medicina de precisión y el descubrimiento de fármacos. En lugar de buscar una única mutación culpable, la IA podrá procesar el perfil molecular integral de un paciente para predecir la progresión de enfermedades complejas, identificar dianas terapéuticas ocultas y diseñar moléculas terapéuticas en tiempo récord. Además, la capacidad de estos modelos para simular perturbaciones in silico va a transformar la forma de hacer biología, pasando de la observación empírica a la predicción computacional. La sociedad se va a beneficiar de diagnósticos mucho más tempranos y de terapias que atacan las causas moleculares reales, marcando el paso definitivo hacia una genética verdaderamente predictiva.
Si pudieras describir tu trabajo en unas palabras ¿cuáles serían?
Estudiar la plasticidad biológica de la determinación del sexo y descubrir las reglas que se esconden detrás de las excepciones.
Si fueras un gen, ¿qué función cumplirías?
Sin duda, sería un microARN. Me interesaron desde la primera vez que leí sobre ellos; de hecho, yo fui quien sugirió que nuestro grupo nos metiéramos a estudiarlos, cuando la primera base de datos pública ni siquiera estaba completa y aún no existían dianas conocidas para SRY ni SOX9. Recuerdo que mientras redactábamos nuestro primer proyecto sobre el tema, tuvimos que modificarlo sobre la marcha porque aparecían dianas nuevas de un día para otro. Me identifico con ellos porque su función suele pasar desapercibida hasta que, en el momento menos esperado, revelan su verdadero poder: hemos demostrado cómo la ausencia de un pequeño cluster, el miR-17~92, es capaz de anular por completo un programa de desarrollo tan robusto como el testicular. Son la prueba de que no siempre son los grandes actores quienes tienen la última palabra, sino la fina regulación de lo que, a simple vista, parece lo más pequeño.