Enzimas reparadoras con doble función: guardianas del genoma y aliadas del sistema inmune

El ADN de nuestras células contiene la información genética necesaria para el correcto funcionamiento celular. Sin embargo, su estabilidad está constantemente amenazada por diversos tipos de agentes endógenos y exógenos que producen daños o lesiones en su estructura. Entre los más frecuentes destacan los sitios abásicos, lugares de la doble hélice en los que, aunque el esqueleto azúcar-fosfato permanece intacto, falta una base nitrogenada. Estos sitios son altamente inestables y constituyen una seria amenaza para la integridad del material genético, por lo que su reparación es fundamental.

Las principales enzimas responsables de corregir este tipo de daños son las endonucleasas apurínicas/apirimidínicas (AP endonucleasas) que reconocen y procesan los sitios abásicos mediante la vía de Reparación por Escisión de Bases (BER). Su actividad garantiza la estabilidad del genoma y protege a las células frente a los efectos nocivos derivados de estas lesiones.

En nuestro trabajo «Divergent evolution of opposite base specificity and single-stranded DNA activity in animal and plant AP endonucleases», se han identificado características moleculares que distinguen a la principal AP endonucleasa humana, APE1, de su homóloga vegetal, ARP. Aunque ambas enzimas actúan sobre sitios abásicos, presentan diferencias relevantes. ARP no procesa sitios abásicos en ADN monocatenario y su actividad en ADN bicatenario depende de la base opuesta al sitio abásico. En cambio, APE1 ha adquirido la capacidad de reparar estas lesiones en ADN de cadena simple y doble con independencia de la base complementaria.

Estas propiedades dependen de la identidad de dos aminoácidos críticos que interaccionan con el ADN y que han seguido trayectorias evolutivas distintas en animales y plantas. En concreto, el residuo que se inserta en el surco menor del ADN determina la especificidad hacia la base opuesta al sitio abásico, mientras que el que se inserta en el surco mayor del ADN confiere la capacidad de procesar ADN monocatenario.

Un hallazgo especialmente relevante de este trabajo es que la capacidad de APE1 para actuar sobre ADN monocatenario está directamente vinculada a su papel en la respuesta inmune adaptativa. El residuo que se inserta en el surco mayor es esencial para iniciar la recombinación que permite el cambio de clase de anticuerpos, un proceso indispensable mediante el cual los linfocitos B generan diferentes tipos de anticuerpos y adaptan así la defensa del organismo frente a la enorme variedad de infecciones.

Estos resultados muestran cómo las enzimas de reparación del ADN pueden adquirir nuevas funciones a lo largo de la evolución, integrándose en procesos tan relevantes como la inmunidad. Además, subrayan la importancia de los análisis comparativos entre organismos evolutivamente distantes como animales y plantas. Este enfoque permite descubrir características inéditas en proteínas humanas esenciales, con implicaciones tanto para la biología básica como para el desarrollo futuro de terapias dirigidas.